J. Med. Chem：靶向KCNQ钾通道的抗癫痫创新药HN37的发现
药物与医疗
作者：X-MOL
2021-05-18
近日，中国科学院上海药物研究所南发俊（点击查看介绍）和高召兵（点击查看介绍）联合研究团队在药物化学领域专业期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表研究论文，报道了靶向KCNQ钾通道的抗癫痫创新药HN37 (派恩加滨，pynegabine) 的研发过程和部分临床前研究数据。作为新一代KCNQ钾通道激动剂，HN37与首个上市的KCNQ激动剂瑞替加滨相比具有更稳定的化学结构，更强的体外通道活性和体内抗癫痫功效，更理想的脑血分布性质，以及更好的安全系数。目前，HN37已在国内获批临床，正进行临床Ⅰ期研究（CTR20201676），已完成首例健康人体用药研究。
图1. 靶向KCNQ钾通道的抗癫痫候选新药HN37。图片来源：J. Med. Chem.
癫痫是一种常见的神经系统疾病之一，以大脑神经元异常放电导致的反复痫性发作为特征，影响全球约7000万人，在中国有近1000万癫痫患者，严重威胁着人类生命健康。现阶段癫痫的治疗主要依靠药物控制，全球范围内已获批上市的抗癫痫药物超30余种。然而不幸的是，仍有约三分之一的患者即便增加药物剂量和/或药物联用后均对现有药物不敏感，临床上迫切需求治疗机制新颖的抗癫痫新药。
KCNQ钾通道是一个被寄予厚望的抗癫痫新药靶标，首个且唯一靶向该靶点的抗癫痫药物瑞替加滨（Retigabine）于2011年上市。瑞替加滨对一些难治性癫痫以及癫痫性脑病疗效显著，特别是对部分小儿癫痫的治疗效果突出。然而，因瑞替加滨具有三胺基苯结构，药品本身的化学稳定性不佳，容易发生二聚，加之其血脑分布比不尽理想，在部分长期和高剂量用药患者的皮肤、指甲、唇部及视网膜等组织可发生较严重的色素沉着。同时，瑞替加滨对KCNQ钾通道开放活性偏弱，临床使用剂量达1.2克/天，增大了发生外周副作用的概率。2013年，美国FDA对于瑞替加滨予以黑框警告，并要求治疗期间应至少每6个月进行一次眼部检查。尽管欧洲药品管理局和美国FDA认为瑞替加滨的临床获益高于其潜在风险，但由于市场表现欠佳，出于商业因素考虑，葛兰素史克公司决定2017年6月后不再向市场供应瑞替加滨。瑞替加滨常被标签外使用治疗一种因KCNQ2突变导致的罕见的小儿遗传性癫痫，对这部分群体来说，瑞替加滨是他们的救命药，瑞替加滨的市场断供当时引起了不小的反响。目前瑞替加滨已被重拾开发用于治疗小儿难治性癫痫，处于III期临床研究阶段。国际上，新一代KCNQ钾通道激动剂的研发也受到产业界和学术界的持续关注，多个具有新结构类型的KCNQ钾通道激动剂被相继报道，一些邻二甲基取代的瑞替加滨衍生物显示出了较好的进一步开发前景，其中XEN1101已进入临床II期研究。
中国科学院上海药物研究所高度重视离子通道药物的研发，建成了系统完备的离子通道药物研发平台，具备从源头开展多种离子通道药物研发的能力。南发俊和高召兵联合研究团队在KCNQ钾通道研究方面具有较深厚的积淀。他们在前期研究工作中另辟蹊径，发现在瑞替加滨分子中左右苯环连接基团的氮原子上引入炔丙基后化合物P-Retigabine (P-RTG) 在最大电休克小鼠模型（MES）上显示出更好的抗癫痫功效（ED50 = 6.5 mg/kg），较瑞替加滨（ED50 = 15.0 mg/kg）提高近2.5倍；组织分布研究显示，炔丙基的引入还极大改善了化合物的入脑性质，瑞替加滨相比，P-RTG更倾向于在脑组织中高分布（B/P AUC ratio, 2.3 vs 0.16）（Mol. Pharmacol., 2015, 87, 31−38）。
本项工作中，联合研究团队以P-RTG为结构改造起点，在保留炔丙基的基础上对其左侧苯环取代基、右侧苯环上的氨基甲酸酯取代位置及取代基进行了系统的结构扫描和构效关系研究，再经合理假设及求证，最终发现了一个强效的KCNQ钾通道激动剂L3-14 (HN37，派恩加滨，pynegabine)（ΔV1/2 (mV) = 38.52±1.67, I/I0 = 4.75±1.29），综合多方面成药性评价后，选择其作为候选药物进行临床开发。
图2. 从瑞替加滨到P-Retigabine再到派恩加滨（HN37）。图片来源：J. Med. Chem.
HN37是克服了瑞替加滨诸多缺陷的靶向KCNQ钾通道的新一代抗癫痫候选新药，具有完全自主知识产权。与瑞替加滨相比，HN37具有活性高、化学稳定性优良、脑内高分布以及更好的安全系数等特点，不仅极大降低了色素沉着风险以及其它潜在外周副作用，也显著提高了其体内抗癫痫药效，在包括6-Hz难治性癫痫模型等多种临床前药效模型上显示出良好的抗癫痫效应，有望为难治性癫痫患者提供新的治疗用药选择。
中国科学院上海药物研究所的张仰明研究员、许海燕高级工程师和胡海宁博士为论文第一作者，田富云博士、陈飞博士、刘华楠、皮晓平博士、詹丽等为共同作者，南发俊研究员和高召兵研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重大新药创制专项、中科院药物创新研究院自主部署项目、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金及上海市科委等项目的资助。药物代谢方面的研究工作得到了中国科学院上海药物研究所陈笑艳研究员、周佳岚助理研究员、于松达助理研究员、张逸凡研究员和高志伟博士等老师的大力支持和帮助。
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Discovery of HN37 as a Potent and Chemically Stable Antiepileptic Drug Candidate
Yang-Ming Zhang, Hai-Yan Xu, Hai-Ning Hu, Fu-Yun Tian, Fei Chen, Hua-Nan Liu, Li Zhan, Xiao-Ping Pi, Jie Liu, Zhao-Bing Gao*, and Fa-Jun Nan*
J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02252
导师介绍
南发俊
https://www.x-mol.com/university/faculty/22895
高召兵
https://www.x-mol.com/university/faculty/211720